Epigenetyka – co oznacza i jak wpływa na zdrowie kolejnych pokoleń ludzkich?

Na ogół powszechna jest wiedza, że zapis genetyczny w DNA składa się z sekwencji nukleotydów. Istnieją też niekodujące fragmenty DNA, które mają wpływ na ekspresję, czyli odczytanie genów, które prowadzi do syntezy określonych białek. Okazuje się, że oprócz genetycznego zapisu sekwencji nukleotydów w kwasach DNA , które kodują wszystkie białka naszego organizmu, istnieje również zapis epigenetyczny, który decyduje o tym, czy i z jaką intensywnością będą odczytywane poszczególne geny. Kod DNA porównać można do zapisu cyfrowego, a zapis epigenetyczny można porównać do zapisu analogowego. Ten pierwszy nie ulega zmianie podczas gdy ten drugi jest możliwy do wymazania i korekt. Co więcej stan markerów epigenetycznych może być przekazany następnej generacji. Okazuje się, że choroby cywilizacyjne, związane z procesami starzenia, są związane z taką zmianą epigenetyczną, którą można nazwać chaosem epigenetycznym w komórce. Wiek człowieka można interpretować na dwa sposoby: pierwszy to wiek metrykalny, a drugi to wiek biologiczny. Ten drugi związany jest z epigenetyką, to znaczy można go wyznaczyć badając poziom markerów epigenetycznych. Nazywa się go również zegarem epigenetycznym i jest on wprost związany z procesami starzenia. Najsilniejszym czynnikiem ryzyka chorób cywilizacyjnych jest starzenie się organizmu. Epigenetyka wpływa zatem na stan zdrowia populacji, co więcej – wpływa również na stan zdrowia następnych generacji. Najlepszym przykładem jest epidemia otyłości i cukrzycy typu drugiego w Stanach Zjednoczonych Ameryki. Wydaje się, że styl życia poprzednich generacji jak i narażenie na substancje toksyczne w środowisku i w diecie ma na to duży wpływ. Rodzi to określone konsekwencje związane z prewencją i terapią obu chorób. Należy pokreślić , że nie tylko styl życia bieżącej generacji wpływa na jej podatność na choroby cywilizacyjne w tym otyłość i cukrzycę typu drugiego. Natura epigenetyki daje jednak nadzieję na opracowanie skutecznych metod zapobiegania przenoszeniu podatności z generacji na generację oraz leczenie bieżącej generacji. Można to zrealizować poprzez zmianę stylu życia (zwłaszcza przed okresem prokreacji) oraz interwencji farmakologicznych, zmieniających stan markerów epigenetycznych.

Dariusz Stępkowski

Czy możliwe jest odmłodzenie o 20 lat?

Od wieków ludzie marzyli o tym by zatrzymać proces starzenia i zachować młodość. Przez wieki uważano, że jest to możliwe. Poszukiwano zatem sposobów -zarówno naukowych jak i magicznych – aby spowolnić proces starzenia. Obecnie eksponuje się jeden czynnik. Uważa się bowiem, że określona dieta, aktywność fizyczna i umysłowa są konieczne aby przedłużyć życie . Wiedzy o tym jaki styl życia jest najlepszy do spowolnienia starzenia dostarczyła między innymi, obserwacja zachowań ludzi w tak zwanych „blue zones”, czyli „błękitnych strefach”, miejsc na kuli ziemskiej, gdzie miejscowa społeczność jest szczególnie długowieczna. Takie miejsca to np. japońska wyspa – Okinawa czy europejska Sardynia. Zaobserwowano, że istotnym determinantem długowieczności było zachowanie polegające na ograniczeniu spożywanych kalorii do około 80 % w stosunku do pełnego nasycenia apetytu. Należałoby zatem kończyć posiłki pozostając lekko głodnym. Ludzie w „ blue zones” charakteryzują się także dużą aktywnością fizyczną. Te proste zasady odnoszące się do stylu życia, pozwalają na spowolnienie procesu starzenia. Ale czy możliwe jest jednak odwrócenie procesu starzenia? Aby na to pytanie odpowiedzieć należałoby wyjaśnić czym jest pojęcie wieku człowieka? Ten mierzony w latach począwszy od urodzenia, jest to tak zwany „wiek metrykalny” i na ten rodzaj wieku nie mamy wpływu, ale mówimy też o tzw. wieku biologicznym, który związany jest z postępem procesów starzenia. Jak się okazuje badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że można odwrócić procesy starzenia. Wynika to między innymi z badań Prof Davida Sinclair’a z Uniwersytetu Harvarda w Stanach Zjednoczonych Ameryki. Zainteresowanych odsyłam do książki Profesora Sinclair’a, której tłumaczenie jest dostępne w języku polskim. Tytuł oryginału „Lifespan, Why we age and why we don’t have to” Autor prezentuje kompleksową teorię procesów starzenia, która znajduje potwierdzenie w jego badaniach. Prof. Sinclair uważa, że będzie wkrótce możliwe odmłodzenie biologiczne ludzi. Co się stanie zobaczymy w przeciągu najbliższych lat. Ważne jest też aby wydłużenie życia wiązało się z wydłużeniem tzw. „Healthspan” czyli okresu dobrego stanu zdrowia.

Dariusz Stępkowski

Jaka dieta na „zdrowe” starzenie mózgu?

Jesteśmy tym co jemy, od naszej diety w dużym stopniu zależy jak się będziemy starzeć i czy zachowamy jasność umysłu do końca naszych dni. Jaka dieta jest zdrowa? To pytanie, na które nauka próbuje od dawna znaleźć odpowiedź – Ze względu na złożoność naszej diety i zawartość wielu składników, z których jedne sprzyjają zdrowiu, inne zaś – wręcz przeciwnie, ich wzajemne współdziałanie lub znoszenie się ich efektów, jest to zadanie bardzo złożone. Z uwagi na kulturowe i tradycyjne aspekty diety, być może dla różnych regionów świata powinna to być inna dieta. Kierując się tym rozumowaniem, grupa badaczy ze Szwecji ustaliła wzór diety nazwany Nordic Prudent Diet Pattern (NPDP), który dla mieszkańców Szwecji okazał się być korzystny w redukowaniu ryzyka obniżenia zdolności poznawczych. Grupa mieszkańców – 2223 osoby powyżej 60 roku życia, wolne od demencji – były obserwowane przez 6 lat. Ich zdolności poznawcze badane były na początku i na końcu 6-cio letniego okresu. Osoby te wypełniły także kwestionariusz żywieniowy, składający się z 98 pozycji. Na tej podstawie ustalono zgodność z wzorem żywienia Nordic Prudent Diet Pattern. Osoby , które w największym stopniu stosowały się do tego wzoru, Były narażone na najmniejsze ryzyko obniżenia zdolności poznawczych. Co więcej ta dieta okazała się skuteczniejsza niż dieta śródziemnomorska, czy dieta MIND. Dieta NPDP to wysoka konsumpcja warzyw (nie korzeniowych), jabłek, gruszek, brzoskwiń, makaronów, ryżu, drobiu, ryb, olejów roślinnych, herbaty i wody oraz umiarkowane spożycie wina. Składniki diety, których konsumpcję należy ograniczyć to warzywa korzeniowe (np. kartofle), oczyszczone ziarna, płatki śniadaniowe, masło, margaryna, cukier, słodycze, ciasta, soki owocowe. Opisane badania wskazują na konieczność uwzględniania różnic regionalnych w ocenie zdrowotności diety. Trudno ocenić czy dla społeczeństwa polskiego zaadaptowanie diety NPDP byłoby bardziej korzystne, niż diety śródziemnomorskiej, ale jest to dosyć prawdopodobne, biorąc pod uwagę, że dieta krajów nordyckich jest bardziej podobna do polskiej niż śródziemnomorska.
Opracowano na podstawie artykułu: Shakersain B, Rizzuto D, Larsson SC, Faxén-Irving G, Fratiglioni L, Xu WL. The Nordic Prudent Diet Reduces Risk of Cognitive Decline in the Swedish Older Adults: A Population-Based Cohort Study. Nutrients. 2018 Feb 17;10(2). pii: E229.doi: 10.3390/nu10020229.

Zmiany w mózgu wcześniejsze niż sama choroba Alzheimera

Z obserwacji wynika, że zmiany w mózgu chorych na Alzheimera są znacznie wcześniejsze, niż pierwsze zewnętrzne objawy tej choroby. Od niedawna wiadomo, że patologia w chorobie Alzheimera zaczyna się dużo wcześniej zanim wystąpią pierwsze objawy pogorszenia zdolności poznawczych, w tym pamięci. Dziś już wiadomo, że prawdopodobną przyczyną wystąpienia neurodegeneracji i utraty zdolności poznawczych są dwa procesy . Te procesy to gromadzenie się złogów beta-amyloidu w przestrzeniach zewnątrzkomórkowych i splątek neurofibrylarnych białka tau wewnątrz neuronów. Towarzyszą im zwiększone ilości tych białek (w formie rozpuszczalnej) w płynie mózgowo rdzeniowym. Ze względu na czasowe ukierunkowanie terapii przeciw gromadzeniu się amyloidu, czy splątek neurofibrylarnych, ważne byłoby rozpoznanie kiedy w czasie trwania choroby pojawiają się poszczególne wspomniane markery patologii. Obecnie jest możliwe przyżyciowe sprawdzenie gromadzenia się tych markerów w mózgach chorych, co stało się możliwe wraz z rozwojem techniki PET ze znacznikami na beta-amyloid w złogach i białko tau w splątkach neurofibrylarnych.
W prestiżowym czasopiśmie JAMA Neurology dwaj autorzy – McDade i Bateman – podsumowali badania na ten temat. Okazało się, że rozpuszczalny beta amyloid pojawia się w zwiększonych ilościach w płynie mózgowo rdzeniowym już na 20 lat wcześniej przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby. Złogi beta-amyloidu w mózgu gromadzą się na 15 lat przed wystąpieniem objawów choroby, czemu towarzyszy pojawianie się rozpuszczalnego białka tau w płynie mózgowo rdzeniowym. Na 6 lat przed objawami zaczyna się gromadzić białko tau w postaci splątków. Z badań wynika, że od wystąpienia objawów do zaawansowanej demencji upływa około 7 lat. Zaawansowanie demencji jest proporcjonalne do ilości splątków białka tau w mózgu. Wiedza ta będzie niezwykle użyteczna dla określenia momentu, w którym należy rozpocząć terapię. Potencjalnie terapia, która pozwoliłaby na zahamowanie gromadzenia się beta amyloidu 20 lat wcześniej, niż wystąpią pierwsze objawy byłaby najskuteczniejszym sposobem uniknięcia choroby. Do tego aby zastosować taką terapię u osób, u których nie występują jeszcze objawy choroby, potrzebna byłaby powszechna i tania diagnostyka, wykrywająca pojawienie się pierwszych złogów beta-amyloidu. O jednej z takich możliwości pisałem na moim blogu w poprzednim poście. Rozwój badań w tej dziedzinie, przypuszczalnie już wkrótce pozwoli na taką długofalową terapię.
Opracowano na podstawie artykułu: McDade E, Bateman RJ. Tau Positron Emission Tomography in Autosomal Dominant Alzheimer Disease: Small Windows, Big Picture. JAMA Neurol. 2018 Feb 12. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4026.

Nowy test na Alzheimera

Choroba Alzheimera rozwija się podstępnie, w ukryciu, jakieś dwadzieścia lat zanim wystąpią pierwsze objawy. Przyjmuje się, że wszystkie niepowodzenia badań klinicznych nowych leków polegały na zbyt późnym stosowaniu tych leków, kiedy już wystąpiły pierwsze objawy choroby, czyli częściowa utrata pamięci. W stanie tym proces neurodegeneracji, czyli niszczenia mózgu jest już zaawansowany i trudno go odwrócić, tym bardziej jest zaawansowany na etapie średniego czy zaawansowanego stadium choroby. Wskazane byłoby zatem testowanie pacjentów na etapie bezobjawowym choroby, tak aby odróżnić tych, u których wystąpi choroba od tych, którzy nie zachorują. Potrzebne jest to dla celów badań klinicznych, ale nie tylko – wczesna wiedza o zagrożeniu chorobą może pozwolić na podjęcie zmian stylu życia w kierunku profilaktyki choroby i wydłużenia okresu bezobjawowego. W świetle niepowodzeń w poszukiwaniach nowych leków, jest to jedyny skuteczny sposób walki z tą chorobą.
31 stycznia 2018, w prestiżowym czasopiśmie naukowym Nature opublikowano artykuł badaczy japońskich i australijskich1) , którzy opracowali test na Alzheimera z krwi, który pozwala na określenie zawartości złogów β-amyloidu w mózgu. Test polega na oznaczaniu w plazmie krwi biomarkerów – APP669-711, β-amyloidu 1-40 i 1-42 metodą immunoprecypitacji, w połączeniu z spektrometrią mas. Test cechuje się dużą dokładnością i ma potencjalnie możliwość upowszechnienia, ze względu na znacznie prostszy sposób pozyskiwania próbek (pobranie krwi) i mniejszą inwazyjność, niż stosowane do tej pory testy wizualizujące β-amyloid z wykorzystaniem techniki PET (Positron Emmision Tomography) i oznaczanie β-amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Prawdopodobnie jednak trzeba będzie poczekać kilka lat na komercjalizację i upowszechnienie tego testu. Niestety ze względu na drogie oprzyrządowanie nie będzie on zapewne na początku tani.
1) Nakamura i wsp. 2018, Nature, doi:10.1038/nature25456

Urazy głowy – czynniki ryzyka demencji

Urazy głowy są silnymi czynnikami ryzyka demencji.  Na problem ten zwrócono uwagę kiedy u byłych sportowców uprawiających sporty kontaktowe pojawił się problem zwiększonego niż w pozostałej populacji występowania zmian demencyjnych.  Zainteresowanych zapraszam do przeczytania artykułów Prof. Dariusza Pogockiego – jednego w zakładce Artykuły i drugiego pod linkiem: ’Urazy glowy w sportach kontaktowych’

Terapia choroby Alzheimera przeciwciałami przeciwko amyloidowi beta

Ponieważ gromadzenie się złogów beta-amyloidu jest uznawane za przyczynę choroby Alzheimera (AD) wydawało się, że strategia usuwania beta amyloidu powinna przynieść efekty hamujące rozwój choroby. Niestety w badaniach klinicznych wszystkie próby okazały się nieskuteczne, chociaż prowadziły do zmniejszenia się poziomu markerów AD w tym ilości beta amyloidu. Prawdopodobna sekwencja zdarzeń w chorobie Alzheimera jest następująca: w okresie bezobjawowym gromadzi się beta-amyloid (10 lat wcześniej przed wystąpieniem objawów) [Yau et al. Lancet Neurol 2015; 14: 804?13]. To nagromadzenie skutkuje później neurodegeneracją. Prawdopodobnie raz uruchomiona lawina zdarzeń mimo redukcji toksycznego beta amyloidu nie daje się zatrzymać i to jest przyczyną nieskuteczności wspomnianych rodzajów terapii. Cedernaes et al. [Exper Gerontol. 2014, 57;104-106] zaproponowali zastosowanie terapii w okresie bezobjawowym. Obecne doniesienia prasowe o częściowej skuteczności terapii u pacjentów na bardzo wczesnym etapie choroby zapewne wynikają z tej logiki. W doniesieniach prasowych wspomina się o 30% wyhamowaniu rozwoju choroby. Nie bardzo wiadomo o co właściwie chodzi czy o 30% pacjentów z zahamowanym rozwojem choroby czy o 30 % wydłużenie okresu rozwoju choroby. Brak jest artykułów naukowych opisujących ten efekt. Wydaje się, że podobny efekt lub większy można osiągnąć poprzez zmianę stylu życia: pobudzanie aktywności fizycznej, umysłowej wzmocnienie kontaktów społecznych i odpowiednią dietę o działaniu przeciwzapalnym oraz przeciwutleniającym jednocześnie hamującą gromadzenie się beta-amyloidu. DS

Jaka powinna być diagnostyka Alzheimera?

 

Do niedawna uważało się, że pewność co do diagnozy choroby Alzheimera można mieć tylko po przeprowadzeniu pośmiertnego badania histopatologicznego wykrywającego na skrawkach z mózgu złogi beta-amyloidu. Sytuacja uległa zmianie w wyniku rozwoju badań przyżyciowych, zwłaszcza metod wizualizacji struktur mózgowych przy pomocy magnetycznego rezonansu jądrowego (MR) oraz metody PET pozwalającej na wykrywanie złogów beta-amyloidu i białka tau. Możliwe jest też śledzenie metabolizmu glukozy w mózgu, zubożonego w wyniku choroby. Te postępy są wielkim krokiem w kierunku pełnego zrozumienia mechanizmów tej choroby, jednakże metody te nie mogą ze względu na koszt badania i dostępność do aparatury stać się rutynowym super dokładnym i powszechnym testem na obecność choroby. Biorąc pod uwagę bardzo długi okres bezobjawowy choroby Alzheimera (20-30 lat) i jej powszechność potrzebne są testy rutynowe, szybkie i tanie o dużej dokładności ale niekoniecznie 100%-wej wykrywające chorobę w fazie bezobjawowej tak aby dać szansę na podjęcie terapii spowalniającej proces chorobowy. Obecnie trwają badania nad kilkoma wariantami takich testów. Jednym z nich jest wykrywanie złogów beta amyloidu w nerwie wzrokowym. Działa on na zasadzie specyficznego barwienia na żółto złogów beta amyloidu w oku. Barwienie następuje po zjedzeniu niewielkich ilości kurkuminy ? związku naturalnego nadającego żółte zabarwienie indyjskiej przyprawie kurkumie (składnik curry). Kurkumina wiąże się specyficznie do beta-amyloidu. Przy pomocy specjalnego przyrządu można zajrzeć do oka i zobaczyć żółte złogi. Ilość złogów beta ? amyloidu w oku jest proporcjonalna do ilości w mózgu. Na tej podstawie można wnioskować mimo braku objawów choroby (utraty zdolności poznawczych) o rozwoju choroby. Wstępne wyniki badań nad tą metodą są bardzo zachęcające. Innym testem jest opisany w Journal Club poniżej, test z krwi. Jeszcze innym obiecującym kierunkiem badań nad testem na tą chorobę jest metoda badań EEG mierząca przebiegi elektryczne w mózgu. Rozwijane obecnie metody analizy tak zwanych fal mózgowych już po kilkuminutowej rejestracji dają ponad 90% dokładność wykrywania choroby. Metoda EEG jest znacznie tańsza od MR czy PET co oznacza większą dostępność. Również czas pomiaru może być znacznie krótszy. Chociaż opisywane testy nie są 100% dokładne to zastosowanie równolegle dwóch lub trzech zwiększy dokładność do zadowalających wartości. Przypadki wątpliwe mogą być wyjaśniane przy pomocy MR i PET.

(DS)

Nowy tani szybki test na Alzheimera!

Journal Club 2015.03.16

Marzeniem diagnostyków choroby Alzheimera (AD) jest tani szybki  i rutynowy test wykrywający zagrożenie tą chorobą jeszcze w fazie bezobjawowej. Faza ta trwa 20 ? 30 lat. Wykrycie choroby na tym etapie daje szanse podjęcia działań spowalniających przebieg choroby. Zespół badaczy z Niemiec1 opracował test z krwi, którego wynik można uzyskać po czterech godzinach od pobrania krwi. Oparty jest na oznaczaniu przeciwciałami czterech białek ? dwóch produktów ekspresji genów podatności na AD i dwóch białek ilościowo różnych od grupy kontrolnej. Autorzy opracowali mikrochip na którym można dokonać tego oznaczenia. Dokładność metody to 94%. Możliwe jest odróżnienie grupy bezobjawowej od zdrowej oraz demencji naczyniowej i choroby Parkinsona od AD. Zakładając wielkoseryjną produkcję i potanienie kosztów oraz możliwość automatyzacji odczytu, test ten potencjalnie może zrewolucjonizować diagnostykę i profilaktykę AD.

  • Veitinger et al. (2014) Acta Neuropathologica 128:665-677

Orzechy chronią naczynia krwionośne

Journal Club 2015.03.09

Orzeszku, orzeszku ile cię cenić trzeba??..?

Na to pytanie dała odpowiedź grupa badaczy ze Stanów Zjednoczonych oraz Chin, która przeprowadziła badanie epidemiologiczne na 71764 uczestnikach w USA oraz 134265 w Chinach zmierzające do ustalenia wpływu konsumpcji orzechów na śmiertelność z różnych przyczyn1. Uczestnicy raportowali za pomocą kwestionariusza żywieniowego spożycie orzechów. Badane populacje należały do grup społecznych o niskim dochodzie. Populacje kontrolowano przez średnio 6 lat w USA i 12 lat w Chinach. Ryzyko śmierci (ze wszystkich przyczyn) było około 20% niższe dla populacji o najwyższym spożyciu orzechów w stosunku do populacji o najniższym spożyciu, niezależnie od płci i rasy. . Główny wpływ na ten efekt miała zmniejszona śmiertelność z przyczyn choroby wieńcowej (ryzyko mniejsze o około 40%). Podobną zależność zaobserwowano dla śmiertelności z powodu wylewu i udaru mózgu. Orzechy są bogate w wiele pożytecznych składników jak nienasycone kwasy tłuszczowe, błonnik, witaminy, polifenole i inne fitozwiązki. Składniki te mają ochronne działanie na naczynia krwionośne. Chociaż autorzy nie badali wpływu orzechów na ochronę przed demencją to ze względu na ich prozdrowotny wpływ na naczynia będą też z całą pewnością korzystne dla profilaktyki demencji naczyniowej. Demencja naczyniowa zwiększa też ryzyko choroby Alzheimera i często z nią współistnieje, zatem orzechy powinny też zmniejszać ryzyko choroby Alzheimera. Bardzo ciekawym spostrzeżeniem zawartym w tej publikacji jest fakt, że orzechy wywierały korzystny wpływ na populacje o niskim dochodzie i niezbyt zdrowym stylu życia (duży odsetek palaczy), jak również niezależnie od różnic genetycznych między rasami. Zatem orzechy a zwłaszcza orzeszki ziemne ze względu na ich niski koszt mogą być dobrym środkiem profilaktyki chorób dla wszystkich warstw dochodowych społeczeństw.

  1. Luu et al. (2015) JAMA Internal Medicine, doi:10.1001/jamainternmed.2014.8347