Choroba Alzheimera ? wieści z pola bitwy. Część 1.
Dariusz Stępkowski
Zmodyfikowany transkrypt wykładu dla ?Przystanku Alzheimer? z 24 lipca 2013
Na świecie liczbę chorych na chorobę Alzheimera (AD) szacuje się na ponad 30 milionów. Stany Zjednoczone Ameryki są jednym z krajów świata z największą liczbą chorych. W pierwszej części mojej prezentacji chciałbym przedstawić analizę przyczyn wystąpienia epidemii choroby Alzheimera w tym kraju. Wnioski z tej analizy będą także przydatne do zrozumienia przyczyn wzrostu zachorowań w innych rejonach świata. W części drugiej, która ukaże się w terminie późniejszym przedstawię wynikające z tej analizy praktyczne działania, jakie można podjąć aby ograniczyć epidemię AD w skali całej populacji i aby pomóc indywidualnym pacjentom.
Choroba Alzheimera jest chorobą o złożonych przyczynach ? co to znaczy?
Zacznijmy od stwierdzenia, że choroba Alzheimera jest chorobą o nieznanych przyczynach, których z całą pewnością jest wiele. Te przyczyny prowadzą do gromadzenia się beta-amyloidu w przestrzeniach międzykomórkowych w mózgu, co z kolei powoduje kaskadę innych szkodliwych zjawisk, w efekcie prowadzących do utraty zdolności zapamiętywania, demencji, obumierania komórek nerwowych i nieuniknionej śmierci pacjentów. Najprawdopodobniej ten proces zaczyna się około 20 lat przed wystąpieniem pierwszych objawów.
Zrozumieć Alzheimera! Sieć wewnątrzkomórkowa. Homeostaza
Aby zrozumieć na czym polegają te wstępne procesy, prowadzące do patologii, chciałbym wprowadzić pojęcie sieci wewnątrzkomórkowej. Ta sieć składająca się z ponad 20 000 tysięcy białek (węzłów), zakodowanych w naszym genomie, obecnym w każdej naszej komórce, ma jedną cechę, która pozwala organizmowi przeżyć w zmieniającym się ciągle otoczeniu. Tą cechą jest zdolność do homeostazy czyli dynamicznego reagowania na bodźce fizyczne, chemiczne, biologiczne i psychiczne, tak aby zachować podstawowe funkcje pozwalające na przeżycie organizmu. Chociaż natura tej sieci jest bardzo skomplikowana dla zrozumienia procesów prowadzących do choroby Alzheimera możemy przyjąć uproszczenie jakim jest dwuwymiarowa sieć składająca się z kulek połączonych sprężynkami. Taki układ jest pod wpływem bodźców zewnętrznych w stanie ciągłych drgań. W wyniku procesów starzenia zdolność tej sieci do dynamicznego reagowania na bodźce maleje i jej duże fragmenty są w stanie permanentnej aktywacji, podczas gdy inne stają się nieczynne. Można powiedzieć, że z wiekiem zdolność sieci do homeostazy maleje.
Rodzaje usztywnienia sieci. Choroba jako problem logistyczny
Takie zaburzenie zdolności do homeostazy nazwijmy ?usztywnieniem sieci?. Jakie są przyczyny usztywnienia? Możemy wyróżnić usztywnienie wrodzone i nabyte. Usztywnienie wrodzone jest zapisane w naszym genomie w specyficznym wzorze w postaci DNA. Każdy z nas dostaje w punkcie startu (zapłodnienia jajeczka przez plemnik) inne wyposażenie pod tym względem. Ta potencjalna bazowa zdolność do homeostazy jest niezmienna, z wyjątkiem pojedynczych komórek naszego organizmu, w których zachodzą zmiany tego wzoru pod wpływem szkodliwych czynników. Te lokalne zmiany mogą ewentualnie doprowadzić do zmiany normalnych komórek w nowotworowe, ale raczej nie mogą wywoływać choroby Alzheimera. Inaczej jest z usztywnieniem nabytym. W czasie naszego życia zmienia się pod wpływem bodźców zewnętrznych tak zwany profil epigenetyczny naszych komórek, wpływający na dostępność do odczytu kodu DNA poszczególnych genów i efektywność dynamicznej syntezy białek zakodowanych w tych genach. To oczywiście ma znaczny wpływ na zdolność do homeostazy. Charakterystyczny profil epigenetyczny, w odróżnieniu od lokalnie umiejscowionych mutacji, jest bardziej upowszechniony w różnych częściach organizmu aczkolwiek występują różnice między poszczególnymi organami i tkankami oraz indywidualnymi komórkami. Profil epigenetyczny w znacznym stopniu zależy od historii odżywiania. W odróżnieniu od usztywnienia sieci zapisanego w DNA, profil epigenetyczny można częściowo modyfikować poprzez zmianę diety na sprzyjającą zdrowiu a więc pożądaną. Usztywnienie sieci prowadzi do problemów logistycznych, na przykład w przypadku choroby Alzheimera odkłada się nadmiar szkodliwego beta-amyloidu. W ramach przedstawionej teorii każdą chorobę można zatem rozpatrywać jako problem logistyczny. Mamy do czynienia z nadmiarami lub niedoborami określonych związków chemicznych lub substancji w określonym czasie, w określonych miejscach organizmu.
Ilu węzłów sieci dotyczy usztywnienie w chorobie Alzheimera?
Działanie wielu leków jest skierowane tylko na pojedyncze węzły naszej sieci wewnątrzkomórkowej. Dobrym przykładem są leki stosowane w terapii Alzheimera, tak zwane inhibitory acetylocholinesterazy. Działają one na to białko hamując jego zdolność do rozkładania acetylocholiny ? substancji służącej do komunikowania się komórek nerwowych. Niedobory tej substancji występują w chorobie Alzheimera, zatem przez zahamowanie procesu rozkładu acetylocholiny zwiększa się jej ilość i poprawia funkcjonowanie mózgu. Nie leczy to jednak przyczyn choroby. Z punktu widzenia skuteczności terapii trzeba sobie odpowiedzieć na pytanie, ilu z węzłów naszej sieci dotyczy zaburzenie w chorobie Alzheimera i na które z nich trzeba działać aby leczyć chorych? Wiemy, że w zależności od przyjętego kryterium, zaburzenie dotyczy od kilkuset do ponad tysiąca węzłów. Na szczęście nie wszystkie węzły są jednakowo ważne. Są takie, które sterują pracą wielu innych (rozgałęziacze) i takie, które sterują pracą rozgałęziaczy (kierowcy). Te dwa rodzaje węzłów najprawdopodobniej powinny być celem terapeutycznym. Opierając się na wiedzy wypracowanej przez nową dziedzinę – biologię systemów, można pokusić się o próbę oszacowania liczby istotnych dla wystąpienia choroby Alzheimera rozregulowanych węzłów (jest ona najprawdopodobniej zawarta w przedziale między 2 a 10).
Jaka powinna być strategia terapii AD?
Powyższe rozumowanie stawia pod znakiem zapytania sensowność strategii terapii AD jako działania pojedynczą substancją, lekiem działającym na jeden z węzłów. W sytuacji kiedy nauka nie wie jeszcze co powinno być celem i ile tych celów powinno się zaatakować lekiem lub lekami warto szukać innych metod i zastanowić się dlaczego pewne rodzaje diety sprzyjają profilaktyce AD. Dieta z natury rzeczy jest działaniem wieloczynnikowym, zatem działa na bardzo dużą liczbę węzłów i co więcej – wpływa na działanie całej sieci, zmieniając profil epigenetyczny.
Dieta śródziemnomorska jest zdrowa!
Dietą znaną z dobrego wpływu na nasze zdrowie jest dieta śródziemnomorska, bogata w warzywa i owoce, charakteryzująca się małym spożyciem tłuszczów zwierzęcych, stosunkowo dużym spożyciem ryb i owoców morza, tłuszczów roślinnych (np. oliwy z oliwek) oraz umiarkowanym spożyciem alkoholu. Zanim zastanowimy się jakie składniki tej diety mają dobroczynne działanie na nasze zdrowie, rozważmy jak jakakolwiek dieta wpływa na nasz organizm?
Jak dieta wpływa na homeostazę sieci wewnątrzkomórkowej?
Spożywana przez nas dieta zawiera tysiące związków mających potencjalnie bioaktywny charakter, rozpoznanie ich wpływu na zdrowie komplikuje fakt, że również produkty ich przetwarzania przez nasz organizm mogą mieć działanie bioaktywne. Jedne z tych związków będą sprzyjać zdrowiu, podczas gdy inne będą szkodzić zdrowiu. Ponadto współwystępowanie wielu z nich będzie miało znaczenie dla utrzymania zdolności do homeostazy, czyli będą sprzyjać zachowaniu zdrowia. Dlatego mając do czynienia z tak wieloma czynnikami regulującymi funkcjonowanie naszej sieci wewnątrzkomórkowej, w wyborze właściwej diety trzeba się kierować danymi epidemiologicznymi, wiążącymi spożywanie określonych produktów z mniejszą zapadalnością na AD. Właściwe proporcje i ilości określonych dietetycznych stymulantów naszej sieci wewnątrzkomórkowej mogą pomóc w efektywnym zaprogramowaniu tej sieci, które zaskutkuje poprawą zdrowia i w pewnym stopniu może chronić przed lub spowolnić proces chorobowy w AD.
Jakie składniki diety są istotne w profilaktyce i terapii choroby Alzheimera?
Z tego względu istotne jest ustalenie jakie składniki diety mają znaczenie dla profilaktyki i terapii choroby Alzheimera.
Źródło: Opracowano na podstawie danych z National Vital Statistics Reports 2001-2012
Na wstępie przyjrzyjmy się danym dotyczącym śmiertelności na chorobę Alzheimera w Stanach Zjednoczonych Ameryki. Krzywa wzrostu śmiertelności na chorobę Alzheimera (skorygowana na rozkład grup wiekowych w populacji) po początkowym szybkim wzroście śmiertelności wykazuje tendencję wyhamowującą, a nawet być może mamy do czynienia z lekkim odwróceniem tendencji wzrostowych w kierunku zmniejszenia liczby ofiar śmiertelnych Alzheimera. We wszystkich pokazanych latach obowiązywał ten sam sposób przypisywania przyczyny zgonu (jako Alzheimer), w związku z tym istnieje szansa, że przypuszczalne odwrócenie tendencji wzrostowej jest rzeczywiste, a nie pozorne. Trzeba jednak poczekać na dane z kolejnych lat 2012 i 2013 aby się upewnić. Wyjaśnienie z czego wynika zahamowanie tendencji wzrostowej i ewentualne jej odwrócenie jest bardzo istotne dla wyjaśnienia znaczenia wpływu diety na zapadalność na chorobę Alzheimera. Trzeba jednak zaznaczyć, że surowe, nie korygowane na rozkład wiekowy populacji dane na temat śmiertelności, też wykazują zwolnienie tendencji wzrostu śmiertelności, ale nie widać całkowitego wyhamowania i ewentualnego odwrócenia wzrostu śmiertelności. Ta różnica między danymi korygowanymi i nie korygowanymi na rozkład wiekowy populacji, wskazuje na relatywne zmniejszenie śmiertelności w najstarszych grupach. Wyjaśnienie tego zjawiska prawdopodobnie leży w zmianie stylu życia Amerykanów, zwłaszcza diety.
Źródło: Przygotowane z danych NCHS E-Stats 2008
Otyłość w wieku średnim jest uznanym czynnikiem ryzyka zachorowania na Alzheimera w latach późniejszych. Przyjrzyjmy się jak wzrastała procentowa liczba ludzi z nadwagą, otyłych i ekstremalnie otyłych (wszystkie te trzy kategorie liczone razem), w populacji Amerykanów powyżej 20 roku życia. Widzimy, że od roku 1980 liczba ta rośnie dosyć stromo, co z całą pewnością miało wpływ na wzrost śmiertelności na chorobę Alzheimera w późniejszych okresach. Jak jednak wytłumaczyć wyhamowywanie tej tendencji wzrostu śmiertelności i ewentualnego odwrócenia tej tendencji mimo stałego wzrostu liczby ludzi z wagą powyżej normy?
Analiza historii żywieniowej populacji mieszkańców Ameryki
Odpowiedzi na pytanie o przyczyny zmiany tendencji wzrostu śmiertelności na chorobę Alzheimera może udzielić analiza historii żywieniowej mieszkańców USA. Analizę taką przeprowadziłem wspólnie z Grażyną Woźniak z Instytutu Nenckiego. Korzystaliśmy z ogólnie dostępnych danych statystycznych agencji rządowych USA. Pełne omówienie tej analizy znajdzie się w artykule naukowym, który właśnie piszemy. Teraz przedstawię tylko wnioski jakie wyciągnęliśmy, uprawnione przedstawioną na początku tej prezentacji teorią i osiągniętymi przez nas i innych badaczy wynikami. Wyrażamy nadzieję, że pomogą one pacjentom niezwłocznie przedsięwziąć działania, mogące w naszej opinii spowolnić przebieg choroby.
Lista najważniejszych składników diety anty-Alzheimerowskiej
- Witamina D
- Właściwe proporcje między spożywanymi rodzajami żywności, w tym zwłaszcza rodzajami spożywanych kwasów tłuszczowych
- Świeże warzywa i owoce
- Umiarkowane spożywanie alkoholu
Inne wnioski:
Unikanie nadmiaru kalorii
Dostarczanie właściwych ilości mikro-składników diety
Na slajdzie widoczne są najważniejsze dla profilaktyki i terapii AD składniki diety. Należą do nich: witamina D, właściwe proporcje różnych kwasów tłuszczowych w diecie, świeże warzywa i owoce oraz umiarkowane spożywanie alkoholu. Wpływ niedoborów witaminy D na śmiertelność na chorobę Alzheimera znajduje także potwierdzenie w danych wiążących potencjalną większą ekspozycję na słońce (ilość godzin słonecznych w roku w danym stanie USA) z mniejszą umieralnością na chorobę Alzheimera. Jak Państwo widzą, nasze konkluzje dotyczące prawidłowej diety oparte o analizę zachowań dietetycznych całej populacji USA, są w dużym przybliżeniu zgodne z tym co jest charakterystyczne dla diety śródziemnomorskiej. Informacje co do optymalnych dla zachowania zdrowia ilości ważnych, według nas, składników diety znajdą się w części drugiej prezentacji. Inne wnioski jakie wyciągnęliśmy z naszych badań, dotyczą potwierdzenia szkodliwości nadmiaru kalorii w pożywieniu, a także zachowania właściwych proporcji między różnymi komponentami diety, co nawet w przypadku nadmiaru spożywanej żywności, do pewnego stopnia chroni przed złymi skutkami tegoż nadmiaru. Zapewnienie właściwej podaży mikro składników diety jest ważne zarówno dla profilaktyki jak i terapii AD. Istotną nowością, wynikającą z naszej analizy, jest zaobserwowana szczególna rola witaminy D w połączeniu z pozostałymi wymienionymi czynnikami oraz wniosek, że nawet przy historii niezdrowej diety pacjenta począwszy od wczesnego dzieciństwa po wiek dojrzały i starość, zapewnienie w ostatnim okresie życia właściwego odżywiania może poprawić jakość życia chorych, chociażby spowalniając rozwój choroby.
Czy można przez zmianę nawyków żywieniowych wpłynąć na zmniejszenie ryzyka zachorowania i przebieg choroby?
Na pytanie czy przez zmianę sposobu żywienia można wpłynąć na zmniejszenie ryzyka zachorowania i przebieg choroby Alzheimera z całą pewnością należy odpowiedzieć twierdząco ?TAK?.
Podziękowania!
Dziękuję mojej żonie i synowi za stałe wspieranie w życiu i pracy, Grażynie Woźniak mojej koleżance z Instytutu Nenckiego za bezcenny udział we wspólnych badaniach, kolegom naukowcom z Polski i innych krajów, których prace jakkolwiek nie są cytowane w tym dokumencie, ale były inspiracją do podjęcia badań i przedstawionej interpretacji, Alzheimer?s Association za pasję w zachęcaniu do pomocy, amerykańskim agencjom rządowym FRED, USDA i CDC za publicznie dostępne wiarygodne dane statystyczne, które mogliśmy zanalizować, mojemu synowi Tomaszowi za cenne uwagi i pomoc w sformułowaniu angielskiej wersji prezentacji, żonie Barbarze za cenne uwagi i korektę polskiej wersji, rodzinie i przyjaciołom i wszystkim pomocnym ludziom a zwłaszcza koleżankom i kolegom z Instytutu Nenckiego, Instytutowi Nenckiego za ponad 30-to letnie finansowanie moich badań. Przystankowi Alzheimer szczególnie dziękuję za możliwość prezentacji moich koncepcji i badań osobom najbardziej zainteresowanym chorobą Alzheimera, a także personelowi Centrum Alzheimera w Warszawie za opiekę na członkiem mojej rodziny w Domu Dziennej Pomocy i gdzie mam także możliwość kontaktu z innymi pacjentami co jest stała stymulacją do dalszej pracy.
Dr hab. Dariusz Stępkowski profesor nadzwyczajny jest pracownikiem Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN w Warszawie. Jego zainteresowania badawcze obejmują badania nad motorami molekularnymi, procesami amyloidogenezy zachodzącymi w chorobie Alzheimera i szeregu innych chorób: między innymi chorobach pionowych, Parkinsona i Huntingtona, oraz molekularnymi przyczynami choroby Alzheimera.